地球生物会議ALIVE 医薬部外品の承認申請に見る動物実験の実際

カネボウの白斑問題で話題になっており、前号記事のテーマ・日用品にも関わりが深い医薬部外品の承認申請資料に見る動物実験の実際について調査しました。

【参考文献】
化粧品・医薬部外品　安全性評価試験法　小島肇夫 /著　(株)じほう

■ 医薬部外品とは？

　医薬部外品は一般的には「薬用化粧品」などとして知られていますが、医薬品よりも人体への作用が穏やかなものとして、薬事法の中で医薬品と化粧品の中間に位置付けられています。薬事法上の化粧品(一般化粧品)が衛生や美容を目的とし、効能や効果もその範囲でしか表示できないのに対して、医薬部外品(薬用化粧品)は認められた有効成分(効能または効果の標榜に影響する成分)を含有し、人体への何らかの薬理作用を有するという違いがあります。
　法規制の上では、一般化粧品が都道府県への届出のみで製造販売できるのに対し(注１)、医薬部外品は医薬品や医療機器と同じく、一品目ごとに安全性その他の必要な資料を提出し、厚生労働大臣(一部の品目は都道府県知事)の承認を得なければ製造販売できないという大きな違いがあります。
　また、医薬部外品には薬用化粧品の他にも「ねずみ、はえ、蚊、のみその他これらに類する生物の防除の目的のために使用される物」(防除用医薬部外品)や、殺菌消毒薬や整腸薬のように元々医薬品だったものを規制緩和のために移行したもの他、厚生労働大臣が特別に指定した品目(指定医薬部外品)があります。

■ 製造販売承認に必要な資料

　医薬部外品の製造販売承認を申請する際は、申請者(企業)は薬事法施行規則及び厚生労働省の通知(「医薬部外品等の製造又は輸入の承認申請に際し添付すべき資料について」)によって、次の資料を提出することになっています。(殺虫剤は少し異なる。)

イ起源又は発見の経緯及び外国における使用状況等に関する資料
ロ物理的化学的性質並びに規格及び試験方法等に関する資料
ハ安定性に関する資料
ニ安全性に関する資料
ホ効能又は効果に関する資料

　このうち動物実験が行われる可能性があるのはニとホで、ニは必要に応じて次の資料を提出することになっています。

１単回投与毒性(急性毒性)
２反復投与毒性(亜急性毒性及び慢性毒性)
３生殖発生毒性
４抗原性(皮膚感作試験、光感作試験等)
５変異原性
６がん原性
７局所刺激(皮膚刺激試験、粘膜刺激試験等)
８吸収・分布・代謝・排泄

■ 申請区分

　医薬部外品は申請する品目の種類に応じて次の３つの申請区分に分けられており(注２)、このうち動物実験が行われる可能性がある(前段のニまたはホの資料を提出する必要がある)のは区分１と３です。

１既承認医薬部外品とその有効成分又は適用方法等が明らかに異なる医薬部外品(新医薬部外品)
２既承認医薬部外品の承認内容と同一性が認められる医薬部外品
３区分１及び区分２以外の医薬部外品

　大まかに言えば、区分１は有効成分や用法が新規の(今までに承認されていない)もの、区分２は新規性のないもの、また区分３には新規添加剤の配合、既承認成分の増量、既承認有効成分に効能や効果を追加する場合等が該当します。
　区分１を申請する際は前段のイからホの資料を提出、区分３を申請する際はイからホのうち内容に応じて必要な資料を提出することになっています。(区分２はロとハのみ)

■ 申請資料と審査結果の公開

　厚生労働省が承認する医薬品や医療機器、医薬部外品のうち、新規性の高いものについては情報公開を行うこととされており、申請者(企業)の申請資料概要やＰＭＤＡ(注２)による審査結果報告書は、ＰＭＤＡのホームページで見ることができます。( http://www.info.pmda.go.jp/info/syounin_index.html )
　これによると、平成１６年度から平成２１年度までに区分１で承認された品目数は１５で、平成２２年度以降は区分１の承認がないことがわかります。また、平成１６年度の承認品目数が８で、それ以降は年間０～２のペースで承認されてきていることがわかります。製品の種類については大きく薬用化粧品、染毛剤、育毛剤、殺虫(そ)剤に分かれることがわかります。概要一覧を表１にまとめました。

■ 安全性試験について

　安全性試験は行政の通知やガイドラインを参考にしつつも、その具体的方法は基本的には申請者(企業)の判断に任されています。ただし、現実には行政の審査に時間がかかったり承認されないリスクを避けるために、標準から外れた方法はなるべく避ける傾向があるようです。同じ理由から動物実験代替法も積極的には使用されていないのが現状と思われます。(行政の通知やガイドラインでは、安全性試験のほとんどは動物実験によっています。)
　試験項目は政省令や行政の通知にある項目を基本としながら、その製品の特徴に応じて省略されたり、あるいは付け足されることもあります。
試験は該当する新規成分(有効成分や添加剤)及び必要に応じて製剤(実際の製品と同じもの)でも行われます。
　それぞれの試験項目に適した動物種を使い、まず予備試験で本試験で投与すべき用量段階を決定した後、本試験でそれぞれの用量段階について数匹から数十匹の動物を使い、経口や経皮、吸入等の経路で動物に投与します。なお、皮膚へ適用する製品であっても、誤飲や皮膚からの吸収を考慮して経口試験が行われる場合もあります。
　被験物質の投与期間は試験項目によって決まっており、一回から長いものは半年や一年以上(反復投与試験／がん原性試験)に及ぶものもあります。
　試験中は動物の一般状態を観察したり、体重や摂餌量、尿や血液を検査します。試験が終了した動物は解剖し、病理学的検査を行います。
　試験結果から被験物質が投与されても異常が見られないと考えられる最大用量を見極め、無毒性量(体重１ｋｇあたりの投与量)を決定します。ヒトが摂取する可能性のある量とヒトの体重から換算して該当製品の安全性の有無を判断します。(よく言われる１日に○ｇを毎日摂取しても害はない(ＡＤＩ＝１日摂取許容量)という考え方はここからきています。)

■ 使用動物数と動物の症状

　表２に安全性試験における各品目ごとの使用動物種・数及び動物の主な症状をまとめました。
　試験に最も多く使われた動物種はラットで全体の約６割に上り、次にモルモット(同２割)、マウス(同１割)、ウサギ(同１割)が続きました。また、一品目あたりの使用動物数は１１３～９４３匹で、平均は４１８匹でした。(表２の注意書き参照)
　試験における動物の症状では、
経口投与の試験(単回経口投与、反復経口投与、生殖発生毒性、変異原性等)では、嘔吐、震戦(細かいふるえ)、流涙、流涎(よだれ)、呼吸困難、よろめき歩行、自発運動低下、腹這い、尿失禁、脱毛等、
　経皮投与の試験(単回経皮投与、反復経皮投与、皮膚刺激性、皮膚感作性、光感作性、光毒性)では、皮膚の紅斑(紅い斑点)・浮腫(むくみ)・落屑(はげ落ち)・痂皮(かさぶた)・潰瘍(欠損・穴)等、
　眼刺激性試験では、結膜(白目を覆う膜)の発赤(充血)・浮腫(腫れ)・分泌物、角膜(黒目を覆う膜)の混濁(濁り)等の記載が見られました。( (　)は筆者注 )

■ 動物福祉上の問題点

　申請資料を読んでいて気づいた動物福祉上の問題点のいくつかを以下に挙げます。

①単回投与試験においていきなり最高用量を投与している。

　単回投与試験は急性毒性や概略の致死量を調べる試験ですが、ＯＥＣＤのガイドラインでは、試験する物質についての情報がない場合には、動物福祉の観点から、開始投与用量を最高用量とすることは避け、試験結果によって用量を上げ下げしながら段階的に試験を行うことになっています。しかし、申請資料の中では、いきなり最高用量を投与しているとみられる例がいくつもあり、かつ死に至らしめている例もありました。

②単回投与試験において５０００ｍｇ／ｋｇ以上を投与している。

　ＯＥＣＤのガイドラインでは、２０００ｍｇ／ｋｇを超える用量での試験について、特別な規制上の必要がある場合を除き、動物福祉の観点から勧められない、とされていますが、１５品目中５品目で５０００ｍｇ／ｋｇ以上の投与が行われていました。

③単回投与試験において瀕死の動物を殺処分していない。

　ＯＥＣＤのガイドラインでは、瀕死(「瀕死」の徴候を示す例として痙攣、側臥位、横臥、振戦等が挙げられている)の動物は安楽死させ、死亡動物と同じものとして扱う、とされていますが、申請資料の試験のうちいくつかは、これらの症状が見られても殺処分せずにそのまま致死させており、試験途中で殺処分を行ったとの記載は試験中の死亡例が見られた６品目中一例もありませんでした。

④皮膚刺激性試験／眼刺激性試験に段階的試験戦略が使われていない。

　ＯＥＣＤの皮膚刺激性試験／眼刺激性試験のガイドラインでは、動物実験を行う前に、①既存の毒性データの収集、②コンピュータシミュレーションによる毒性評価、③pH測定、④in vitro試験(細胞や組織を用いた代替法)等を行い、いずれかの段階で毒性が認められれば動物実験は不要であるとされています。さらに、動物実験を行う際にはまず１匹のウサギを用いて毒性を評価することになっています。しかし、申請資料では眼刺激性試験１例でin vitro試験が行われたのを除き、これらの段階的試験戦略が使われた形跡が見られませんでした。

⑤眼刺激性試験に麻酔剤や鎮痛剤を使用した記述がない。

　ＯＥＣＤの眼刺激性試験のガイドラインでは、麻酔剤の使用について以前から言及され、最新のガイドライン(2012)では、「局所麻酔剤や全身性鎮痛剤は常に使われるべきである」とされていますが、申請資料の試験中で麻酔剤の使用に言及したものは一つもありませんでした。

⑥代替法が使われていない。

　光毒性試験、皮膚感作性試験ではin vitroまたはin vivoの代替法がＯＥＣＤのガイドラインとして採択されていますが、申請資料の試験中でこれらの代替法を用いたものは一つもありませんでした。

　ただし、ＯＥＣＤガイドラインでこれらの重要な改訂がされたのは概ね２００２年(平成１４年)以降であるため(注３)、申請時期の古いこれらの品目では、それより前に試験が行われたか(試験時期は必ずしも明確にされていない)、ちょうど移行期にあったために考慮されなかったという理由は考えられます。(注４)
　しかし、他の調査結果から、これらの問題が現在は改善されているかということについては、かなりの疑いがあります。仮に現在も続いているとすれば大問題であり、今後も継続して監視・調査を行っていく必要があると考えています。

■ 最後に

　医薬部外品の多くは私たちの生活に身近な日用品です。前号の記事でも触れたように、動物実験が必要になるのは原則として新しい効能や効果を得るために新規成分を配合したり、用法や用量等を新しくしたものだけです。また、このような製品では、カネボウの白斑問題に象徴されるように、ヒトへのリスクも高くなります。そして、動物実験にもヒト・パッチテストにも限界があります。
　肌あれやしみ・そばかすの防止、染毛や育毛等々のために、しかも今ある以上の新しい効能や効果を得るために、自分の体や環境へのリスクも高めて、数百匹の動物に毒を飲ませ、苦しめ、殺して作られた製品を使いたいと思うでしょうか？

(注１)ただしポジティブリストに収載のない成分を使う場合は収載要請が必要。

(注２) 厚生労働省から医薬品や医療機器、医薬部外品の審査業務を委託されている独立行政法人医薬品医療機器総合機構(ＰＭＤＡ)の業務実績によれば(http://www.pmda.go.jp/guide/outline/report/file/25-03bunsyohen.pdf ) 、平成２５年度の区分１と３の申請品目数は７１(承認品目数は３７)、区分２の申請品目数は２，２２７(承認品目数は１，９９１)、合計で２，２９８品目(承認品目数は２，０２８)の申請(承認)があったとされている。医薬部外品の申請(承認)のうち、ほとんどは新規性のないもので、法規制上は動物実験は必要とされていないことがわかる

(注３)２００２年に単回投与毒性試験の旧ガイドライン(TG401)が削除され、皮膚刺激性試験／眼刺激性試験が改訂された。なお、光毒性試験、皮膚刺激性試験、眼刺激性試験のin vitro代替法が採択されたのは２００４年以降。

(注４)行政のガイドラインがＯＥＣＤのガイドラインを十分に反映していないという問題もある。